Farmaci generici: cosa sono? Efficacia e principi attivi dei medicinali equivalenti

Ultimo aggiornamento: 12 Giugno 2020

Consulente Scientifico:
Dottoressa Jessica Zanza
(Specialista in farmacia)

Cosa sono i farmaci generici? I medicinali equivalenti funzionano quanto i rispettivi “di marca”? Nell'articolo, faremo una disamina delle caratteristiche e dei principi attivi contenuti nei farmaci generici, focalizzando l’attenzione sulla loro sicurezza ed efficacia, per capire se davvero è possibile risparmiare senza rinunciare alla qualità anche in campo farmaceutico!

Cosa sono i farmaci generici?

Secondo l’art. 10 del D.lgs 219/2006, si definisce equivalente o generico:

“un medicinale con la stessa composizione - in termini di principio attivo e dosaggio - e la stessa forma farmaceutica del medicinale di riferimento, nonché dagli effetti sovrapponibili a quelli di quest’ultimo, dimostrati da appositi studi di bioequivalenza”.

Con la L. 149/2005, la dicitura medicinale equivalente ha sostituito quella di medicinale generico, introdotta per la prima volta in Italia dalla L. 549/1995: benché generici ed equivalenti siano la stessa cosa, infatti, la vecchia dicitura era traviante, dando l’impressione ai pazienti di aver a che fare con prodotti senza un’indicazione specifica o di bassa qualità. Invece, da quando è in uso la nuova definizione non è più così!

Requisiti richiesti dalla normativa.

Ma quali sono le caratteristiche disposte dalla normativa attuale per tali farmaci?

I farmaci generici devono avere gli stessi principi attivi e dosaggi del medicinale di riferimento (il così detto “brand” o “originale”), devono essere cioè bioequivalenti; inoltre la versione generica deve differire da quella originale in dimensione, colore e forma. La società che decide di sviluppare una versione generica di un farmaco deve poi richiedere l'approvazione da parte del Ministero della salute.

Un'azienda può produrre e commercializzare una versione generica di un farmaco dopo la scadenza del brevetto che copre la sintesi, l'utilizzo e persino il metodo di rilascio e distribuzione nel sangue.

Il brevetto garantisce alla società diritti esclusivi per 20 anni, che possono anche essere prorogati.

Equivalenza farmaceutica o Bioequivalenza.

Per essere registrati i farmaci generici devono avere, secondo il Ministero della Salute, efficacia sovrapponibile a quella dell’originale.

La società che intende immettere sul mercato un farmaco generico deve condurre studi atti a determinare che i due farmaci abbiano la stessa efficacia.

I farmaci bioequivalenti devono pertanto:

• rilasciare il componente attivo alla stessa velocità e nella stessa quantità del farmaco originale (Le variazioni non possono superare il 20%).
• devono contenere eccipienti innocui e riportati in etichetta in quanto essi possono provocare reazioni allergiche in alcuni soggetti.
• devono avere l'approvazione del Ministero della salute.

Bioequivalenza dei generici: come si valuta?

La bioequivalenza non viene valutata attraverso studi clinici, conformemente al D.lgs 219/2006, bensì attraverso studi di biodisponibilità, la cui finalità è che la concentrazione plasmatica del farmaco, in seguito a somministrazione, sia in equilibrio con quella raggiunta nel tessuto bersaglio e, quindi, possa essere predittiva degli effetti terapeutici. Gli studi vengono standardizzati, in modo da attribuire qualsiasi differenza al medicinale e non ad altri fattori. In particolare:

• si utilizzano campioni costituiti da 12-24 volontari sani, omogenei il più possibile in quanto a sesso, età, peso, costituzione e stile di vita (alimentazione ed esercizio fisico); tuttavia, se il gruppo è poco omogeneo, il numero dei volontari dovrebbe essere superiore a 40;
• si attua uno schema cross-over completo, che consiste nel dividere il campione in due gruppi, trattati alternativamente con entrambi i medicinali;
• si può lavorare in singola dose o in dose multipla di farmaco. Quest’ultima procedura è richiesta per medicinali a rilascio modificato, farmaci che non raggiungono concentrazioni plasmatiche apprezzabili e forte variabilità tra i pazienti.

Prezzo inferiore.

In particolare, questi medicinali dovrebbero costare almeno il 20% in meno del brand. Poiché contengono principi attivi già noti, essi non devono ammortizzare i costi della ricerca e quindi la produzione degli equivalenti è meno costosa rispetto a quella degli originali.

La Denominazione Comune Internazionale (DCI)

I farmaci generici devono avere sulla confezione il nome del principio attivo - accompagnato dal titolare dell’Autorizzazione all'immissione in Commercio (AIC) - l’azienda produttrice - e la dicitura “medicinale equivalente”. In alternativa, la legge dispone che il produttore possa scegliere se sostituire la DCI con un nome di fantasia.

Approfondiamo l’iter che porta all'approvazione dei generici da parte delle autorità competenti.

Approvazione e distribuzione degli equivalenti.

Come abbiamo accennato, le aziende che intendono produrre e distribuire i cosiddetti generici, devono ottenere l’approvazione da parte delle autorità competenti: l’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) o l’EMA (European Medicines Agency).

In questi casi, la legislazione prevede che la procedura per ottenere l’AIC (autorizzazione immissione in commercio) sia semplificata, poiché il principio attivo in questione è già noto. L’azienda, quindi, dovrà presentare alla Commissione Tecnico Scientifica dell’AIFA (se il medicinale è destinato solo al mercato italiano) o alla Committee for Medicinal Products for Human Use dell’EMA (se il medicinale è destinato alla distribuzione nei paesi membri dell’UE) un dossier, contenente i dati relativi a:

• qualità
• sicurezza;
• efficacia del prodotto.

I requisiti richiesti ai fini dell’approvazione, quindi sono:

• Deve esistere un medicinale di riferimento - già approvato dall'unità regolatoria UE - per il quale sia stato fornito un dossier completo, in cui sono riportati i dati relativi agli studi preclinici e clinici.
• L’equivalente non può ottenere l’AIC fino a quando non siano trascorsi almeno dieci anni dall'approvazione del brand, periodo durante il quale si ha la protezione dei dati ad esso relativi.
• Il farmaco dev’essere di qualità, documentata nell'apposito dossier e verificata attraverso ispezioni ad hoc, dell’officina di produzione, da parte dell’ufficio ispezioni dell’AIFA o dei vari paesi membri. Le Norme di Buona Fabbricazione (NBF) prevedono che tali controlli interessino le materie prime (concentrazione, purezza e stabilità del principio attivo e degli eccipienti) e le fasi di produzione. Rispetto a quanto dichiarato nel dossier, il contenuto in principio attivo può oscillare dal 95% al 105%; se la concentrazione non è compresa nel range, i lotti vengono respinti durante il controllo obbligatorio che precede l’immissione sul mercato del prodotto.
• Il medicinale dev’essere sicuro ed efficace. In ogni caso, per motivi etici, l’art.10 del D.lgs 219/2006 dispone che il produttore non debba fornire ulteriori prove precliniche e cliniche, rispetto a quelle contenute nel dossier completo del brand, purché ne dimostri la bioequivalenza.
• Il farmaco dev’essere stabile e microbiologicamente puro (nel caso di medicinali per i quali è prevista la sterilità).
• Infine, il foglietto illustrativo e il riassunto delle caratteristiche del prodotto devono essere conformi a quelli dell’originale, in modo da non generare confusione.

Da quanto hai potuto leggere, risulta evidente che la normativa consente di accorciare i tempi e i costi per l’immissione sul mercato dell’equivalente, grazie all'inserimento di alcuni dati - contenuti nel dossier del brand - relativi alla sua sicurezza ed efficacia; tuttavia, ciò è possibile solo nel caso in cui il produttore fornisca le prove della bioequivalenza.

Quali sono i più comuni?

Per via della scadenza brevettuale di molti brand, negli ultimi anni si è assistito ad un aumento progressivo degli equivalenti.

In particolare, i principi attivi contenuti in questi medicinali appartengono alle fasce:

• A ed H: si tratta di farmaci essenziali e per la cura di patologie croniche, a carico del Servizio Sanitario Nazionale (SSN);
• C e C-bis: sono farmaci completamente a carico del paziente, in quanto non considerati salvavita, dispensabili dietro presentazione di ricetta medica (C) o senza (C-bis).

Di seguito riportiamo alcuni dei tantissimi equivalenti reperibili in farmacia, accompagnati dai rispettivi originali. Per la precisione, tra i medicinali elencati, solo gli antinfiammatori sono disponibili senza ricetta; tutti gli altri sono rimborsati dal SSN (sebbene, per alcuni, sia necessaria l’apposita nota), eccezion fatta per gli anticoncezionali e il mucolitico (per i quali è richiesta la ricetta ripetibile). Eccone alcuni:

Anticolesterolemici:

• atorvastatina (Torvast);
• simvastatina (Sivastin).

Antipertensivi:

• ramipril (Triatec);losartan (Neolotan).

Antiaritmici:

• atenololo (Tenormin);
• diltiazem (Altiazem)

Antiasmatici:

• salbutamolo (Ventolin);
• montelukast (Singulair).

Antidepressivi:

• escitalopram (Cipralex);
• fluoxetina (Prozac).

Ansiolitico-sedativi:

• bromazepam (Lexotan);
• alprazolam (Alprazig).

Antinfiammatori non steroidei (FANS):

• acido acetilsalicilico (Aspirina);
• ibuprofene (Moment).

Gastroprotettori:

• omeprazolo (Omeprazen);
• ranitidina (Raniben).

Anticoncezionali:

• lusine (Yasmin);lutiz (Yaz).

Antibiotici:

• amoxicillina + acido clavulanico (Augmentin);
• fosfomicina trometamolo (Monuril).

Mucolitici:

• acetilcisteina (Fluimucil).

Antistaminici:

• cetirizina (Zirtec);
• ebastina (Kestine).

Cortisonici:

• prednisone (Deltacortene).

Ipoglicemizzanti:

• metformina (Glucophage);
• repaglinide (Novonorm).

Vitamine:

• colecalciferolo (Dibase).

Efficacia dei generici: hanno gli stessi effetti terapeutici?

Generalmente un farmaco generico bioequivalente può essere sostituito a quello originale.

Eppure il fatto che un medicinale sia identico in principio attivo, dosaggio e forma farmaceutica, non implica che esso possegga effetti terapeutici sovrapponibili a quelli del brand!

La natura degli eccipienti e il processo di produzione, infatti, possono influire significativamente sul rilascio del principio attivo dalla forma farmaceutica e, quindi, sulla biodisponibilità, ovvero la quantità e la velocità con cui il principio attivo giunge nella circolazione sistemica e, da qui, al tessuto bersaglio. In particolare, due medicinali si definiscono bioequivalenti quando vi è il 90% delle probabilità che la differenza tra le biodisponibilità, del brand e dell’equivalente, ricada nell'intervallo 80-125% (intervallo di accettabilità). Tali differenze sono solitamente contenute entro il 10% e, più spesso, entro il 3%.

Da ciò ne consegue che:

• se la differenza supera il 125%, il medicinale è meno sicuro del brand,in quanto vi è una maggiore probabilità che si raggiunga la soglia per gli effetti avversi (minima concentrazione tossica, MCT);
• se la differenza è inferiore all’80% è molto probabile che il medicinale non sia in grado di garantire il raggiungimento della minima concentrazione efficace (MCE) e, quindi, degli effetti terapeutici.

Per quanto riguarda farmaci come immunosoppressori, antiepilettici (tranne le benzodiazepine), antiaritmici, antidepressivi triciclici, aminofillina/teofillina e warfarin, che sono a basso indice terapeutico, l’intervallo di accettabilità è ridotto al 90-111%. In questo caso, infatti, poiché la dose terapeutica è estremamente vicina a quella tossica, anche piccole variazioni di biodisponibilità possono comportare differenze sensibili in sicurezza ed efficacia.

I generici sono tutti uguali?

Ma allora è corretto affermare, come alcuni sostengono, che i generici sono tutti uguali? Assolutamente no! La Food and Drug Administration (FDA), proprio per evitare facili confusioni in tal senso, distingue generici di:

• classe A (bioequivalenti e, quindi, interscambiabili col brand);
• classe B (non bioequivalenti).

Questi ultimi sono dei vecchi medicinali, approvati dalla stessa FDA in base alle proprietà chimiche, ai controlli durante la fase di produzione e ai test di dissoluzione in vitro; in ogni caso, si stima che tali farmaci di classe B rappresentino solo il 3% del totale.

Ricordiamo inoltre che gli studi di biodisponibilità non sono richiesti in caso di:

Farmaci per uso topico, in quanto il metodo non è utile per valutare la cessione del farmaco a livello locale. Secondo le linee guida dell’OMS, in tal caso si può ricorrere a:

• studi di dissoluzione in vitro, attraverso i quali si ottengono informazioni sulla solubilità nei fluidi acquosi e sulla permeabilità intestinale del farmaco. Vengono utilizzati, ad esempio, per la mesalazina (un farmaco antinfiammatorio che agisce a livello intestinale);
• Studi dell’interazione farmaco-recettore, sull’animale, e studi clinici,per farmaci quali corticosteroidi in spray e prodotti vaginali a base di estradiolo (Peters et al., 2009).

Formulazioni che non influenzano il rilascio del farmaco e il suo assorbimento, rendendo praticamente inutile la determinazione della biodisponibilità. Tra questi:

• farmaci somministrati per via orale, molto solubili in acqua e con indice terapeutico elevato (quindi, molto sicuri);
• soluzioni iniettabili;
• soluzioni orali, come gli sciroppi;
• gas.

I medicinali equivalenti sono sicuri quanto il brand? Hanno controindicazioni?

Benché gli equivalenti siano sottoposti a controlli rigorosi, persino dopo l’immissione in commercio, non è possibile prevedere al 100% gli effetti che questi possono avere sui singoli individui (ma questo vale un po’ per tutti i medicinali): ricordiamo, infatti, che gli studi di biodisponibilità forniscono informazioni sulla bioequivalenza media, riferita alla popolazione generale.

Di conseguenza, può capitare che in alcuni pazienti l’equivalente non riesca a controllare la patologia o faccia insorgere effetti avversi, non necessariamente dovuti al principio attivo.

Il problema si pone principalmente per i pazienti affetti da patologie croniche o in cura con farmaci a basso indice terapeutico, nei quali la sostituzione potrebbe influire significativamente sulla biodisponibilità del farmaco stesso.

I pazienti che intendano sostituire il brand col generico, quindi, dovrebbero parlarne col medico di base o con lo specialista e, in caso di assenso, essere monitorati attentamente in modo da valutare la risposta al medicinale.

Quando la sostituzione con un generico non è appropriata?

Qualora il medico reputi inopportuna la sostituzione del brand con l’equivalente, dovrà apporre la clausola “non sostituibile” in ricetta, accompagnata da una sintetica motivazione(Art. 15, comma 11-bis, D.L. n° 95 del 06/07/2012).

La sostituzione con un generico non viene ritenuta appropriata:

• quando non può essere stabilita la bioequivalenza con il farmaco originale per cui i farmaci non possono essere scambiati liberamente (antipertensivi, farmaci contro l'asma, corticosteroidi, farmaci per la gotta, antipsicotici,
• quando vi sono controindicazioni agli eccipienti, quali allergie o intolleranze, riportati in etichetta;
• quando possono esservi difficoltà di assunzione, soprattutto in pazienti pediatrici;
• in caso in cui i farmaci devono essere assunti in quantità molto precise perchè il margine di sicurezza è molto esiguo (anticonvulsionanti, anticoagulanti, farmaci per lo scompenso cardiaco come la digossina).

Negli Stati Uniti i farmaci intercambiabili vengono, ogni anno, riportati in un libro dalla FDA (libro noto col nome di libro arancione) disponibile a tutti.

Domande frequenti.

Nel prossimo approfondimento tratteremo alcune questioni di grande interesse, e la risposta a quelli che sono gli interrogativi più comuni sui farmaci generici.

I generici si pagano?

I farmaci generici vengono suddivisi in 2 fasce come quelli originali:

• fascia gratuita
• Fascia con pagamento del ticket.

La differenza è data dal tipo di farmaco e dalla situazione economica del paziente.

Come funziona il rimborso di questi medicinali da parte del Servizio Sanitario Nazionale!

Secondo l’Art. 7 del D.lgs 347/2001 i medicinali aventi uguale composizione in principi attivi, nonché forma farmaceutica, via di somministrazione, modalità di rilascio, numero di unità posologiche e dosi unitarie uguali, sono rimborsati al farmacista dal SSN fino alla concorrenza del prezzo più basso del corrispondente prodotto disponibile.

Il farmacista, in assenza della clausola di non sostituibilità, dopo aver informato l’assistito, consegna allo stesso il farmaco avente il prezzo più basso.

Esempio.

Per capire quanto di sopra riportato, si considerino tre medicinali a base di esomeprazolo (“20 mg compresse gastroresistenti”, quattordici compresse in blister):

• Esopral (il brand, prodotto dalla Bracco s.p.a.), con prezzo al pubblico €7,58;
• Esomeprazolo Germed (Germed s.r.l.), con prezzo al pubblico €6,08;
• Esomeprazolo Teva (Teva Italia s.r.l.), con prezzo al pubblico €5,90.

Come puoi vedere, tra questi il più economico è l’Esomeprazolo Teva, di conseguenza - secondo quanto disposto dalla normativa - il SSN rimborsa una quota massima pari a €5,90.

Dal momento che il farmacista è tenuto a dispensare il medicinale con prezzo più basso, qualora il paziente rifiuti la sostituzione, quest’ultimo deve corrispondere una quota pari alla differenza tra il prezzo al pubblico e il prezzo massimo rimborsato (Art.11 del D.L. 78/2010).

Tornando al nostro esempio, se l’assistito dovesse rifiutare l’Esomeprazolo Teva (per il quale non dovrebbe corrispondere alcuna cifra), dovrà pagare:

• 0,18€ per l’Esomeprazolo Germed
• €1,60 per l’Esopral.

Come scegliere il generico?

In seguito all'introduzione del decreto n° 347/2001 sulla rimborsabilità degli equivalenti, l’AIFA ha introdotto la cosiddetta lista di trasparenza, ossia la lista degli equivalenti disponibili nel circuito distributivo italiano. Per ogni categoria di farmaci, viene riportato:

• confezione di riferimento (dosaggio, forma farmaceutica e numero di unità posologiche);
• prezzo di riferimento, corrispondente al limite di rimborso da parte del SSN;
• prezzo al pubblico, ovvero il prezzo intero;
• quota a carico del paziente, qualora rifiuti la sostituzione proposta dal farmacista, pari alla differenza tra il prezzo al pubblico e il prezzo di riferimento.

Tuttavia, è utile sapere che le liste di trasparenza dell’AIFA sono solo indicative, in quanto la scelta degli equivalenti da introdurre nel ciclo distributivo spetta alle regioni e alle province autonome.

Perché i generici costano meno?

I farmaci equivalenti hanno un prezzo minore rispetto ai farmaci di marca per varie ragioni:

• le aziende che li immettono in commercio, essendo principi attivi già noti,non devono ammortizzare le spese di ricerca che sono già state ammortizzate durante il periodo in cui il principio era coperto da brevetto.
• Sempre per lo stesso motivo, le aziende non devono investire in pubblicità (essendo il principio attivo già noto).

Chi sceglie tra generico e farmaco di marca?

La scelta tra il farmaco di marca e l'equivalente coinvolge medico, farmacista e paziente.

• Il medico può prescrivere sia il farmaco di marca che l'equivalente.
• Il farmacista è tenuto ad informare sull'esistenza del generico e se quest'ultimo è a pagamento o fornito dal SSN.
• Il cittadino, adeguatamente informato, può scegliere per quale farmaco optare.

Gli effetti collaterali dei farmaci generici sono uguali a quelli dei farmaci di marca?

E' una falsa credenza, molto diffusa, che i generici hanno più effetti collaterali dei farmaci di marca.

Tale preconcetto è dovuto ai loro prezzi competitivi che spesso viene associato a scarsa qualità .

In realtà gli equivalenti contengono gli stessi principi attivi dei farmaci di marca e quindi anche gli stessi effetti collaterali specifici per quel principio attivo.