Infiammazioni

Ultimo aggiornamento: 10 Novembre 2020

Consulente Scientifico:
Giada Zanza
(Specialista in medicina e chirurgia)

L’infiammazione è un processo dai due volti: da una parte è una risposta benefica dell’organismo a degli stimoli lesivi; dall’altra può causare notevoli danni ai tessuti. Ma quali sono le cause? Scopriamo i diversi tipi di flogosi e i farmaci ad effetto antinfiammatorio, con un occhio ad eventuali rimedi naturali!

Cos’è un’infiammazione?

L’infiammazione nota anche come flogosi, è una risposta complessa messa in moto dal nostro corpo, meglio ancora del nostro sistema immunitario, rivolto contro un atto ritenuto dannoso operato da fattori esterni di varia natura.

Il sistema immunitario è una rete complessa composta da mediatori chimici e cellule che svolgono la funzione di difendere l’organismo da qualunque agente che possa arrecare danno sia esso di natura: fisica, chimica, biologica. La sua caratteristica fondamentale è la capacità di poter distinguere tra entità, sia esse interne o esterne al corpo, non pericolose e che perciò possono essere mantenute in vita (denominate self) ed entità sempre interne o esterne del corpo ritenute nocive e come tali da doversi distruggere. Il riconoscimento è di tipo chimico e viene effettuato da alcune categorie di cellule deputate allo scopo. I possibili intrusi vanno sotto il nome di antigeni.

Lo scopo dell’infiammazione è duplice:

• debellare o contenere l’agente lesivo;
• organizzare la riparazione tissutale.

Come si attiva la risposta infiammatoria.

Nel nostro organismo esistono dei sensori di danno, cioè dei recettori, che riconoscono strutture essenziali per i patogeni e tessuti dell’organismo alterati. Ritroviamo questi recettori:

• nel sangue o in altri liquidi biologici (come il surfattante che riveste gli alveoli polmonari).
• Sulla membrana di cellule immunitarie, come ad esempio i monociti/macrofagi.
• Nel citoplasma delle cellule deputate alla difesa.

Ognuno di questi sensori è capace di riconoscere molecole con strutture molto diverse tra loro, una caratteristica tipica dell’immunità innata.

L’attivazione di un recettore, per esempio da parte di peptidi formilati tipici dei batteri, genera un segnale all’interno della cellula che ha lo scopo di attivare dei fattori trascrizionali, come NF-kB.

Un fattore trascrizionale si lega al DNA e consente la trascrizione di geni, e quindi la produzione di proteine legate all’infiammazione. Siamo dotati, insomma, di un vero e proprio programma genetico che protegge i nostri organi e tessuti!

Le proteine sintetizzate vengono dette mediatori della flogosi, perché orchestrano il lavoro delle cellule in tutte le fasi del processo infiammatorio.

Tipi di flogosi.

In base alla sua durata (ma non solo), è possibile distinguere due tipologie di risposta infiammatoria: acuta e cronica.

Infiammazione acuta.

La flogosi di questo tipo è così chiamata perché il processo flogogeno si attiva quasi immediatamente, nell’arco di secondi o minuti, e perché di solito dura poco (a volte può durare qualche giorno).

I suoi segni sono stati descritti con precisione sin dall’antichità, come dimostrano questi termini in latino:

• rubor, arrossamento;
• calor, sensazione di calore;
• tumor, gonfiore, un aumento di volume del tessuto;
• dolor, dolore.

Tali caratteristiche sono dovute ad una intensa reazione del microcircolo - arteriole, venule e capillari, vasi invisibili ad occhio nudo - determinata dalla produzione di mediatori della flogosi, ad esempio l’istamina, l’ossido nitrico (NO) e le prostaglandine.

In questi casi si verifica una vasodilatazione, cioè l’aumento del calibro dei piccoli vasi, e un aumento della permeabilità vascolare, che provoca la fuoriuscita di proteine plasmatiche nel tessuto. Ciò può realizzarsi attraverso:

• la formazione di aperture nell’endotelio, lo strato di cellule piatte che tappezza internamente i vasi sanguigni,

• il danno diretto alle cellule endoteliali, provocato da sostanze rilasciate dai globuli bianchi, o anche da stress di altra natura (come si verifica nelle ustioni).

A livello del microcircolo esiste, normalmente, un gioco di pressioni che consente lo scambio di liquidi, ossigeno e nutrienti nell’ambiente tissutale: il liquido esce a livello dell’estremità arteriolare del microcircolo e rientra all’estremità venulare.

L’aumento del calibro dei vasi e della permeabilità stravolge questo equilibrio, poiché vi è un flusso netto di liquido verso i tessuti. La conseguenza è l’edema, responsabile del gonfiore.

Alcuni dei mediatori coinvolti nella reazione vascolare, come le prostaglandine e la bradichinina, sono algogeni, ossia riducono la soglia del dolore nel sito di flogosi.

A tale reazione vascolare si aggiunge una reazione cellulare legata all’attivazione delle cellule immunitarie e delle cellule endoteliali: i globuli bianchi, cioè, abbandonano il sangue ed entrano nel tessuto per estirpare l’agente lesivo.

Nel corso dell’infiammazione, l’endotelio che riveste i vasi cambia le sue caratteristiche e diventa una superficie adesiva per i globuli bianchi.

Se prendiamo come esempio un’infezione batterica, le prime cellule ad essere richiamate saranno i neutrofili, seguiti dai monociti/macrofagi.

Tali cellule aderiscono all’endotelio grazie alle molecole esposte su quest’ultimo, chiamate selectine e integrine:

• le selectine consentono il rotolamento dei leucociti sulla parete del vaso sanguigno;

• le integrine permettono la pavimentazione dei globuli bianchi, che a questo punto ricordano un po’ dei ciottoli su una strada.

Per poter uscire dai vasi sanguigni, le cellule cambiano forma e si spostano con movimenti ameboidi.

Esistono delle molecole, chiamate fattori chemiotattici, la cui concentrazione aumenta man mano che ci si avvicina al sito d’infiammazione, e fungono da guida per le cellule immunitarie.

Grazie all’attivazione, i neutrofili e i macrofagi (che derivano dal differenziamento dei monociti) sono in grado di inglobare per fagocitosi i batteri che hanno causato il danno e quindi la reazione infiammatoria, e di eliminarli grazie:

• alla produzione di enormi quantità di radicali liberi (specie reattive dell’ossigeno e dell’azoto),
• a particolari proteine (ad esempio la proteina permeabilizzante battericida, che provoca la morte attraverso la formazione di pori sulla cellula batterica) ed enzimi idrolitici (come il lisozima, che degrada la parete cellulare dei batteri).

Di solito, la risposta infiammatoria acuta è seguita dalla riparazione del tessuto, con il ripristino della sua funzionalità o con alterazioni davvero minime. I meccanismi di riparazione del tessuto si attivano precocemente e hanno come esito:

• la rigenerazione, che indica il completo ripristino della normale architettura di un organo o di un tessuto. È un processo tipico degli epiteli e delle mucose, formati da cellule in continua divisione, ma anche del fegato;

• La guarigione, che consiste nella sostituzione del tessuto nobile, andato perduto, con una cicatrice fibrosa. La guarigione è tipica dei tessuti perenni, come il muscolo cardiaco; ma si può verificare anche nei tessuti che normalmente rigenerano, nel momento in cui vanno perdute le cellule staminali oppure viene danneggiata la matrice extracellulare, fondamentale per il ripristino dell’architettura tissutale.

In alcuni casi, la produzione di mediatori della flogosi è sufficientemente elevata da determinare una risposta sistemica che accompagna l’infiammazione locale. Questa reazione di fase acuta è caratterizzata da:

• febbre. Due importantissimi mediatori della flogosi, le citochine interleuchina-1 (IL-1) e fattore di necrosi tumorale (TNF) stimolano la produzione della prostaglandina E2 (PGE2) a livello dell’ipotalamo, una piccola regione situata alla base del cervello. L’aumento dei livelli di PGE2 modifica l’attività del centro termoregolatore dell’ipotalamo, quindi il nostro termostato endogeno viene regolato su un livello più alto (ad esempio 39° C) e perciò vengono messe in atto tutte quelle misure volte ad innalzare la temperatura: riduzione della sudorazione; specifici comportamenti (ad esempio, la ricerca di fonti di calore).
• leucocitosi, ossia l’aumento del numero di globuli bianchi. Le infezioni batteriche sono, ad esempio, caratterizzate dalla neutrofilia (incremento dei neutrofili);

• produzione, da parte del fegato, delle proteine di fase acuta (α1-antitripsina, fibrinogeno, proteina C reattiva, etc.).

Lo scopo di tale reazione di fase acuta è quello di amplificare la risposta infiammatoria per meglio debellare l’agente lesivo.

Infiammazione cronica.

Come dice il nome, questo processo infiammatorio perdura nel tempo, anche parecchi anni. Rispetto alla flogosi acuta, esso mostra due importanti differenze:

• la reazione del microcircolo è assente;
• la risposta infiammatoria cronica non si risolve spontaneamente.

L’infiammazione cronica è caratterizzata dalla continua distruzione del tessuto e da contemporanei tentativi di riparazione: la conseguenza è la progressiva fibrosi dell’organo, che distrugge completamente l’architettura tissutale.

Per definire le conseguenze della flogosi cronica, nel XIX secolo venne aggiunto, ai quattro segni cardinali dell’infiammazione (rubor, calor, tumor, dolor), il termine functio lesa, che indica la perdita di funzionalità provocata dalla graduale sostituzione del tessuto nobile con del tessuto fibroso.

Ma cosa determina la persistenza della risposta infiammatoria? È l’incapacità di eradicare l’agente responsabile di danno, che può dipendere:

• dalle caratteristiche dell’agente lesivo, che lo proteggono dalla distruzione ad opera dei globuli bianchi,
• da difetti delle capacità difensive dell’organismo.

L’infiammazione cronica può rappresentare l’evoluzione della risposta acuta; tuttavia, a volte il processo infiammatorio si presenta cronico fin dall’inizio, evolvendosi in maniera insidiosa senza dare particolari sintomi e manifestandosi per la prima volta con delle alterazioni della funzione d’organo.

Cause: le patologie con una componente infiammatoria.

È sorprendente scoprire quante patologie, di natura infettiva e non, siano sostenute da un processo flogistico. Molte delle malattie che presenteremo sono croniche e rappresentano un enorme spesa per la sanità, oltre a ridurre la qualità della vita in chi ne è affetto.

Epatite virale.

L'epatite è una malattia del fegato sostenuta da particolari virus, detti epatotropi perché infettano preferenzialmente tale organo. I più importanti sono il virus dell’epatite B (HBV) e il virus dell’epatite C (HCV).

Tali virus possono essere trasmessi:

• per via ematica (con sangue infetto);
• per via sessuale (rapporti non protetti);
• dalla madre al feto (via transplacentare).

Questi agenti patogeni entrano negli epatociti, le principali cellule del fegato, e li usano per replicarsi, aumentando il loro numero in maniera esponenziale.

L’andamento dell’infezione è diverso a seconda del virus considerato:

L’HBV può dare una epatite acuta sintomatica o anche asintomatica. Il danno al fegato non è prodotto dal virus in sé, ma dai linfociti citotossici, cellule difensive che distruggono tutti gli epatociti che espongono sulla superficie dei peptidi virali; altri epatociti muoiono invece per apoptosi (suicidio della cellula). I detriti cellulari generati dalla necrosi di queste cellule rappresentano un importante stimolo per l’inizio della risposta infiammatoria. Nonostante la sintomatologia importante associata all’infezione da virus B, questa cronicizza in una percentuale ridotta di casi (5-10%); la probabilità che una persona sviluppi una epatite cronica dipende molto dal vigore della risposta immunitaria.

Dopo un periodo di incubazione, che può durare anche qualche mese, il paziente comincia a manifestare sintomi aspecifici, quali:

• febbre;
• anoressia (mancanza di appetito), nausea e vomito;
• astenia (debolezza) e malessere;
• dolore provocato dalla palpazione (perché il fegato infiammato aumenta di volume e distende la sua capsula).

Tale sintomatologia non specifica può durare da qualche giorno a qualche settimana. Dopodiché compare l’ittero, una colorazione giallastra della cute, delle mucose e della sclera dell’occhio. Esso è provocato dall’aumento della concentrazione nel sangue della bilirubina, un pigmento derivante dell’emoglobina degli eritrociti andati distrutti, che normalmente viene captata e trasformata dal fegato in una forma più solubile, escreta con la bile.

A causa dell’alterato metabolismo di questa molecola si avranno anche urine scure (ipercromiche) e feci chiare (ipocoliche).

L’HCV, invece, è responsabile di un’infezione asintomatica. Ciò, però, non rende il virus C più innocuo del virus B, anzi: l’infezione evolve facilmente ad epatite cronica (80-85% dei casi).

La risposta immunitaria ormai fuori controllo danneggia il parenchima epatico - cioè il tessuto proprio del fegato - purtroppo non risparmiando la matrice extracellulare, l’impalcatura necessaria per la corretta rigenerazione del tessuto.

Tra le cellule coinvolte vi sono dei macrofagi specializzati, chiamati cellule di Kupffer, che risultano particolarmente attivi nel corso di un’infiammazione del fegato.

Le cellule di Kupffer sono in grado di attivare un’altra popolazione presente nell’organo, le cellule stellate. Normalmente, queste immagazzinano la vitamina A, ma tale risposta infiammatoria anomala determina la loro trasformazione in miofibroblasti: si formano, allora, delle cicatrici fibrose, che modificano l’architettura del fegato in modo irreversibile.

Infatti, con il passare del tempo, l’intero organo risulterà invaso da tralci fibrosi, che isolano dei noduli di epatociti. Si creano, inoltre, dei circoli collaterali che impediscono il contatto del sangue con gli epatociti, e quindi viene meno la capacità emuntoria (ossia di eliminare i materiali nocivi o di rifiuto) del fegato.

Questa situazione prende il nome di cirrosi epatica, che conduce alla morte per insufficienza d’organo; in alcuni casi si ha l’evoluzione ad epatocarcinoma (un tumore del fegato), anch’esso causa di morte.

Sepsi da batteri gram-negativi.

La sepsi è un’infezione batterica che determina una risposta infiammatoria locale, che può essere associata ad alterazioni sistemiche:

• la febbre;
• la leucocitosi;
• l’aumento dei livelli di determinate proteine.

Tuttavia, esistono situazioni in cui la risposta sistemica non rappresenta un evento benefico, piuttosto è causa di grossi danni ad organi ed apparati, fino al decesso: è il caso delle gravi infezioni da batteri gram-negativi (come le Enterobacteriaceae).

Negli individui suscettibili, come i soggetti immunocompromessi o i pazienti ricoverati in terapia intensiva, questi batteri, a partire da un focolaio d’infezione (come un ascesso o una polmonite) possono invadere il circolo sanguigno, che normalmente è sterile. Ciò provoca la sepsi, una risposta infiammatoria sistemica agli agenti patogeni che coinvolge tutti i monociti/macrofagi e tutte le cellule endoteliali dell’organismo.

La risposta infiammatoria sistemica conduce, alla fine, allo shock settico, una vera e propria emergenza medica in quanto porta alla morte il 25-50% delle persone colpite.

Ma in cosa consiste, di preciso, lo shock settico?

I batteri gram-negativi sono in grado di sopravvivere grazie alla presenza di una membrana esterna che li circonda. Questa contiene il lipopolisaccaride (LPS) o endotossina, che stimola il nostro sistema immunitario in maniera importante.

Quando l’infezione è molto grave, nel sangue ritroviamo i batteri e il lipopolisaccaride. I macrofagi reagiscono a questa molecola producendo i mediatori di flogosi fattore di necrosi tumorale (TNF) e l’interleuchina-1 (IL-1). Queste molecole provocano la febbre e contribuiscono ad attivare i globuli bianchi e le cellule endoteliali, che produrranno altri mediatori amplificando la risposta infiammatoria acuta.

Nulla di diverso da quanto visto sinora riguardo l’infiammazione, sembrerebbe. Il punto è che le quantità di LPS sono massicce e la risposta del sistema difensivo è imponente, coinvolgendo il microcircolo dell’intero organismo, da cui deriva che:

• la dilatazione dei vasi sanguigni microscopici porta a una riduzione della resistenza al flusso sanguigno, e quindi all’ipotensione,
• l’attivazione dell’endotelio dei vasi, da parte dei mediatori di flogosi ma anche dello stesso LPS, provoca una riduzione delle molecole anticoagulanti prodotte da queste cellule, favorendo uno stato protrombotico. Abbiamo la formazione di minuscoli trombi disseminati nell’intero albero vascolare, situazione chiamata coagulazione intravascolare disseminata (CID),
• le molecole infiammatorie riducono la contrattilità del muscolo cardiaco e perciò la gittata, il volume di sangue pompato in periferia,
• si verifica un danno agli alveoli polmonari (il cosiddetto polmone da shock).

A causa della ridotta attività cardiaca e dell’ipotensione avviene una drastica riduzione della perfusione degli organi, evento che colpisce in particolar modo il cervello, i reni, i polmoni, il fegato e lo stesso cuore. Se non arriva abbastanza sangue lo stesso vale per l’ossigeno: le cellule riescono a sopravvivere in condizioni di ipossia fino ad un certo punto, poi cominciano a morire in massa (necrosi tissutale).

La conseguenza finale dello shock settico è l’insufficienza multiorgano, che conduce alla morte.

Morbo di Crohn (MC).

Il morbo di Crohn è una malattia infiammatoria cronica della quale non si conosce la causa, che può interessare qualsiasi parte del tubo digerente, ma che solitamente colpisce l’ileo terminale - facente parte dell’intestino tenue - e il colon.

Al momento attuale si pensa che la malattia di Crohn sia la conseguenza di una risposta immunitaria inappropriata ai batteri commensali della nostra flora intestinale, che vengono percepiti come patogeni e rappresentano la scintilla che fa scattare la risposta infiammatoria. Negli individui geneticamente predisposti esisterebbe, quindi, un’interazione tra il microbiota e delle alterazioni:

• dell’immunità innata: per esempio, è stata riscontrata un’alterazione del gene NOD2, che codifica per uno di quei sensori di danno nominati in precedenza, i quali mettono in moto la flogosi,

• dell’immunità adattativa: è stata ipotizzata una iperattività dei linfociti T helper, chiamati così perché aiutano le altre cellule difensive a svolgere le loro funzioni, accompagnata da una ridotta attività dei linfociti T regolatori, responsabili della tolleranza sia della flora intestinale che delle molecole che introduciamo con l’alimentazione;

• della barriera creata dall’epitelio intestinale: nel momento in cui la barriera è difettosa, essa probabilmente rende possibile il contatto tra la flora commensale e le cellule immunitarie residenti nella mucosa dell’intestino, innescando una reazione difensiva e, quindi, la flogosi.

Inoltre, il morbo di Crohn aumenta il rischio di sviluppare una neoplasia intestinale: l’infiammazione cronica tipica della patologia rappresenta un ottimo terreno per la nascita di un cancro.

La particolarità di questo morbo è che si manifesta “a salti”: lo specialista, infatti, osserverà delle zone colpite dalla patologia separate da tratti di intestino sano.

Ecco le principali alterazioni strutturali che lo contraddistinguono:

• L’infiammazione è transmurale, cioè interessa l’intero spessore della parete intestinale.
• È possibile osservare delle ulcere nella mucosa, che possono confluire formando delle ulcere lineari orientate lungo l’asse del tubo digerente.
• Tra le pieghe della mucosa intestinale si creano delle fessurazioni che possono arrivare in profondità. Nel caso riescano ad attraversare l’intera parete, si possono creare delle fistole, comunicazioni che non dovrebbero esserci tra l’intestino e la cute perianale, oppure un altro viscere come la vescica, oppure un recesso della cavità peritoneale.
• Si possono formare degli ascessi, ossia delle raccolte di pus, nelle cripte intestinali.
• A causa dell’edema la parete ha un aspetto gommoso; con il progredire della malattia, la deposizione di tessuto fibroso restringe il lume intestinale.

Artrite reumatoide (AR).

L’artrite reumatoide è una malattia infiammatoria cronica che può colpire molti tessuti, ma prende questo nome perché ha come bersaglio elettivo le articolazioni.

La causa è al momento sconosciuta, sappiamo solo che l’infiammazione è provocata da una reazione autoimmunitaria - il sistema immunitario che attacca il suo stesso organismo - in risposta a uno o più antigeni che ancora non sono stati identificati. Inoltre, è anche noto che gli individui con AR presentano dei fattori genetici che aumentano il rischio di manifestare la malattia.

Il processo autoimmune coinvolge le articolazioni mobili, dette anche diartrosi, o articolazioni sinoviali perché presentano una membrana sinoviale che tappezza la cavità articolare, tranne nel punto in cui i capi ossei sono rivestiti da cartilagine. È riccamente vascolarizzata e produce il liquido sinoviale, il quale lubrifica le superfici articolari, riducendo l’attrito durante i movimenti; inoltre fornisce nutrimento alla cartilagine articolare, che non ha un apporto sanguigno.

La risposta infiammatoria modifica l’articolazione nel modo seguente:

• la membrana sinoviale cambia aspetto, si ispessisce a causa dell’edema e della proliferazione delle cellule sinoviali (è definita iperplastica),
• l’attivazione degli osteoclasti provoca l’erosione dell’osso posto sotto la cartilagine (osso subcondrale). Contemporaneamente la membrana sinoviale penetra nell’osso, che viene gradualmente distrutto,
• la membrana sinoviale in espansione cresce sulla cartilagine articolare, formando il cosiddetto panno, e ne provoca gradualmente la degradazione,
• col progredire della malattia, la membrana sinoviale fa da ponte tra i capi ossei contigui e provoca una anchilosi, cioè una forte riduzione dei movimenti consentiti all’articolazione, fino alla perdita della motilità.

Sembra che il ruolo dei linfociti T helper sia assai importante nella patogenesi dell’artrite reumatoide: questi agirebbero stimolando le cellule della membrana sinoviale e le cellule infiammatorie richiamate nell’articolazione a produrre mediatori della flogosi, come il fattore di necrosi tumorale (TNF) e l’interleuchina-1 (IL-1), e altre molecole che promuovono la distruzione delle componenti dell’articolazione.

Possono essere colpiti da tale processo anche la capsula articolare, i legamenti dell’articolazione e i tendinidei muscoli adiacenti.

Gotta.

La gotta è una malattia delle articolazioni, caratterizzata da un eccessivo livello di acido urico nel sangue (iperuricemia). Quest’ultimo è generato dal metabolismo delle purine, tuttavia, nella maggior parte dei casi non si conosce il difetto alla base dell’iperuricemia.

Quando i livelli di acido urico superano i 7 mg/dL, questo non rimane in soluzione, ma precipita formando dei cristalli di monourato di sodio, evento che si verifica soprattutto nelle articolazioni, perché il liquido sinoviale ha delle caratteristiche diverse rispetto al plasma sanguigno.

I cristalli di urato rappresentano qualcosa di anomalo, che richiama i globuli bianchi nell’ambiente articolare, soprattutto neutrofili e monociti/macrofagi. Il comportamento di queste cellule è stereotipato: qualsiasi sia l’agente lesivo, esse lo inglobano per distruggerlo utilizzando radicali liberi ed enzimi lisosomiali. In questo caso, però, qualcosa va storto:

• i cristalli sono aghiformi e danneggiano i leucociti, provocandone la morte,
• il rilascio di enzimi e pericolosi ossidanti danneggia i tessuti dell’articolazione causando l’infiammazione, amplificata dal rilascio di mediatori da parte di altre cellule difensive che continuano ad arrivare.

Si parla in questo caso di artrite gottosa acuta.L’attacco di artrite, dunque, compare improvvisamente e coinvolge, all’inizio, una sola articolazione, per esempio la 1a articolazione metatarso-falangea - che collega l’alluce al metatarso - oppure l’articolazione della caviglia.

L’artrite gottosa si caratterizza per il dolore lancinante, che tiene la persona bloccata a letto; poiché c’è infiammazione, l’articolazione si presenta arrossata e gonfia.

Purtroppo, nella maggior parte dei pazienti si verifica più di un attacco di artrite nel corso della vita. Se la patologia viene trascurata, i cristalli di urato continuano a depositarsi nella membrana sinoviale e sulle cartilagini articolari. Col tempo l’infiammazione diventa cronica, in quanto:

• gli attacchi di gotta insorgono con una frequenza sempre maggiore,
• le reazioni infiammatorie coinvolgono più articolazioni,
• la sintomatologia tende a non risolversi.

Così sopraggiunge l’artrite gottosa cronica, che è responsabile della distruzione delle articolazioni, con progressiva invalidità del soggetto.

In questo caso, la membrana sinoviale reagisce al processo infiammatorio diventando più spessa ed iperplastica. Poi comincia ad occupare uno spazio che non le compete, determinando l’erosione della cartilagine articolare e dell’osso sottostante; infine può provocare l’anchilosi dell’articolazione e quindi l’assenza di movimento.

Un’altra caratteristica della gotta è la formazione di tofi, degli ammassi di cristalli di urato di sodio circondati da un gran numero di cellule infiammatorie. I tofi si sviluppano un po’ ovunque: oltre che nelle articolazioni anche nei tendini, nei lobi delle orecchie, nella pelle, nelle cartilagini nasali o anche nei reni.

Asma allergica.

L’asma è una malattia delle vie respiratorie, che si manifesta con degli attacchi inframmezzati da periodi senza sintomi. Un attacco d’asma è caratterizzato da:

• difficoltà respiratoria, senso di affanno e fame d’aria (dispnea)
• respiro sibilante (wheezing);
• senso di costrizione del torace;
• tosse.

Gli attacchi si manifestano soprattutto la notte e/o nelle prime ore mattutine, e possono durare diverse ore. Raramente si assiste allo stato asmatico, cioè una crisi che può durare giorni ed essere fatale.

La limitazione al flusso d’aria, e quindi della ventilazione polmonare, che si verifica a causa dell’asma è dovuta all’infiammazione delle vie aeree negli individui suscettibili. Il processo infiammatorio è alla base:

• del cosiddetto broncospasmo, cioè un aumento della reattività bronchiale a diversi stimoli, che nel caso dell’asma allergica sono allergeni (pelo di animale, polline, acari della polvere e così via);
• della produzione di autentici tappi di muco, piuttosto viscoso e difficile da spazzare via.

Entrambi questi fenomeni sono responsabili dell’ostruzione di bronchi e bronchioli e, quindi, del ridotto passaggio dell’aria.

La risposta infiammatoria nell’asma è assai complessa, perché coinvolge differenti tipi cellulari e moltissimi mediatori della flogosi. Infatti, al momento diverse cose sfuggono alla comprensione dei ricercatori.

Sappiamo che un ruolo fondamentale è ricoperto dai linfociti T helper del tipo TH2, che sono coinvolti nelle risposte allergiche; normalmente, questi sono in equilibrio con un’altra popolazione, i linfociti TH1, che invece lavorano per eradicare le infezioni. Sembra che nei soggetti asmatici vi sia uno squilibrio tra queste due popolazioni a favore dei TH2,che potrebbero così causare infiammazione indisturbati.

Nonostante i pazienti asmatici vivano dei periodi senza attacchi, il processo infiammatorio che colpisce la parete bronchiale non si esaurisce: purtroppo, nel tempo conduce a un rimodellamento delle vie aeree. Con questo termine si intende:

• un aumento delle cellule caliciformi mucipare - che producono muco - a livello dell’epitelio;
• l’ispessimento della membrana basale al di sotto dell’epitelio bronchiale, dovuta a un eccesso di deposizione di collagene;
• un incremento delle ghiandole sottomucose, che producono altro muco;
• un ispessimento dello strato di muscolatura liscia del bronco.
• Il rimodellamento causa un’ostruzione non reversibile, con conseguente riduzione della funzione respiratoria nei casi più gravi.

Obesità.

L’obesità è una malattia caratterizzata da un eccessivo accumulo di depositi di grasso, che attualmente rappresenta un problema di salute pubblica e si cura con difficoltà.

Normalmente, l’assunzione di cibo e il dispendio energetico sono in equilibrio tra loro, in modo che il peso corporeo rimanga stabile. Tale equilibrio viene mantenuto grazie a numerose molecole con funzione regolatoria, per esempio la leptina.

La leptina è un ormone peptidico prodotto dalle cellule del tessuto adiposo, che interagisce con i suoi recettori a livello ipotalamico determinando:

• la riduzione del senso di fame, quindi dell’ingestione di altro cibo;
• l’aumento del consumo di energia.

I suoi livelli si riducono quando il soggetto è a digiuno.

Si sospetta che, nei soggetti obesi, i meccanismi volti a consumare le calorie in eccedenza siano malfunzionanti. Probabilmente, a ciò contribuisce la resistenza alla leptina: quest’ultima viene prodotta in quantità adeguate, ma non riesce a trasmettere il segnale attraverso il suo recettore.

Abbiamo, dunque, un continuo accumulo di tessuto adiposo! Quest’ultimo non si comporta da semplice sito di deposito, ma produce diverse molecole, tra cui mediatori della flogosi, ragion per cui l’obesità è attualmente considerata una malattia infiammatoria cronica.

Lo stato infiammatorio associato all’obesità ha delle conseguenze piuttosto serie per la salute: per citarne una, conduce ad una situazione di insulino-resistenza, ossia l’insulina non riesce ad esercitare il suo effetto ipoglicemizzante, creando la base per lo sviluppo del diabete mellito di tipo 2.

Come contrastare l'infiammazione?

L’impiego di medicinali antinfiammatori nasce dalla necessità di contrastare il danno e la devastazione dell’architettura tissutale portati avanti da una risposta infiammatoria fuori controllo. Si tratta di farmaci sintomatici perché, purtroppo, non agiscono sulla causa della flogosi - che spesso non conosciamo - ma almeno rallentano il decorso della malattia, migliorando la qualità della vita delle persone.

Sulla base della struttura chimica e del meccanismo d’azione possiamo distinguere i farmaci:

• non steroidei (FANS);
• steroidei (FAS).

Da un po’ di anni a questa parte, tra le armi dei clinici ritroviamo anche i farmaci biologici.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS).

Questa classe di molecole è famosissima, perché molte di esse possono essere vendute senza obbligo di ricetta e, quindi, sono spesso pubblicizzate in televisione.

Ecco alcuni esempi dei farmaci antinfiammatori non steroidei più famosi:

• acido acetilsalicilico (aspirina);
• ibuprofene (buscofen, moment);
• ketoprofene (oki);
• flurbiprofene (froben);
• naprossene (momendol);
• diclofenac (voltaren, dicloreum);
• paracetamolo (tachipirina).

In generale, i FANS possiedono tre azioni terapeutiche:

• antinfiammatoria;
• analgesica;
• antipiretica.

Tutte e tre le azioni sono legate all’inibizione dell’enzima cicloossigenasi (COX), grazie al quale è possibile ottenere mediatori lipidici dell’infiammazione come le prostaglandine (PGD2, PGE2, PGF2α, PGI2) e trombossani (TXA2).

L’effetto analgesico è direttamente correlato a quello antiflogistico: infatti, le prostaglandine riducono la soglia del dolore, come affermato in precedenza. L’effetto antipiretico deriva dall’inibizione della COX a livello cerebrale, per la precisione nell’ipotalamo.

Le prostaglandine, inoltre, partecipano alla reazione vascolare caratteristica dell’infiammazione: comportano una vasodilatazione e un aumento della permeabilità vascolare, con formazione di edema.

Tornando all’enzima cicloossigenasi, esso è presente nel nostro organismo in due forme:

• COX-1, detta costitutiva perché sempre espressa dalle cellule;
• COX-2, anche detta inducibile perché la sua espressione aumenta in caso di infiammazione; tuttavia la ritroviamo sempre espressa in diversi tipi di cellule, come le cellule endoteliali che tappezzano i vasi sanguigni.

Sebbene questi farmaci siano molto efficaci, purtroppo danno degli effetti collaterali che non possono essere disgiunti dai benefici.

Gli effetti collaterali insorgono quando si fa un uso cronico di FANS, ad esempio nell’artrite reumatoide.

I più comuni riguardano l’apparato gastrointestinale:

• nausea;
• anoressia (intesa come mancanza di appetito);
• dolore addominale;
• purtroppo, ulcere gastriche e duodenali, che possono essere complicate dal sanguinamento.

Le prostaglandine, specialmente PGE2 e PGI2, vengono quotidianamente prodotte dall’epitelio gastrico e hanno un’azione protettiva nei confronti della mucosa, ossia:

• riducono la secrezione di acido cloridrico,
• incrementano la produzione di muco, che difende la mucosa dalla corrosione,
• aumentano il flusso sanguigno.

I pazienti che hanno una storia di ulcera, oppure che presentano un alto rischio di tossicità gastrointestinale (ad esempio, soggetti sopra i 65 anni), ma che non possono fare a meno di un trattamento antiflogistico, possono beneficiare:

• dell’uso concomitante di un gastroprotettore, come il misoprostolo (analogo sintetico delle prostaglandine),
• di una classe particolare di FANS: i COXIB (come il celecoxib), che inibiscono selettivamente la COX-2. Tuttavia neppure i COXIB sono perfetti, infatti non possono essere usati in chi ha disturbi cardiovascolari.

Altri effetti collaterali riguardano la funzionalità renale. Infatti, in soggetti la cui funzione renale è compromessa, oppure che presentano ipertensione o insufficienza cardiaca, i FANS sono capaci di dare insufficienza renale acuta, in parole povere tossicità renale.

Le prostaglandine PGE2 e PGI2esercitano, infatti, effetti benefici anche a livello renale:

• aumentano il flusso ematico nei reni (grazie alla vasodilatazione);
• incrementano la velocità di filtrazione glomerulare e, quindi, la capacità dei reni di depurare il sangue;
• possono favorire l’escrezione di sodio (natriuresi) e, quindi, di acqua.

L’uso di farmaci antinfiammatori non steroidei è controindicato in alcune persone, tra le quali:

• donne in gravidanza, dato che l’uso dei FANS può determinare il protrarsi del travaglio o ritardare il parto, perché le prostaglandine contribuiscono a stimolare la muscolatura uterina, favorendo le contrazioni;
• Persone che assumono farmaci diuretici o antibiotici aminoglicosidici, poiché la somministrazione contemporanea di FANS aumenta il rischio di sviluppare nefrotossicità;

• Chi assume anticoagulanti orali come il warfarin e aspirina, in quanto l’interazione aumenta il rischio di sviluppare un’emorragia; l’aspirina ha di per sé la capacità di provocare il sanguinamento, nel momento in cui inibisce la COX delle piastrine, riduce la produzione del trombossano A2(TXA2), e quindi inibisce l’aggregazione piastrinica, uno degli eventi cardine della coagulazione del sangue.

• Soggetti nei quali è stata accertata una ipersensibilità all’aspirina, per i quali, ovviamente, sarebbe bene non usare né questa né gli altri FANS;
• Gli asmatici, poiché l’utilizzo di aspirina & co. può peggiorare i sintomi dell’asma.

Farmaci antinfiammatori steroidei (FAS).

I FAS (definiti anche glucocorticoidi) sono molecole derivate dal cortisolo, un ormone prodotto dalla corteccia delle ghiandole surrenali. Questi farmaci, piuttosto potenti, trovano largo impiego nella terapia di diverse patologie immuno infiammatorie, cioè malattie nelle quali la risposta infiammatoria è sostenuta da meccanismi immunitari (ad esempio, l’artrite reumatoide).

Il punto di forza dei glucocorticoidi è la loro azione “ad ampio spettro”, infatti inibiscono il processo infiammatorio agendo su più fronti:

bloccano la produzione di mediatori della flogosi, come interleuchina-1 (IL-1), fattore di necrosi tumorale (TNF) e molti altri.

Inibiscono la sintesi di fattori chemiotattici (che richiamano i globuli bianchi) e di molecole di adesione (che consentono la migrazione dei leucociti).

Bloccano la produzione dei fattori di crescita, che stimolano la proliferazione cellulare.

Inibiscono l’attività delle cellule infiammatorie (monociti, eosinofili, mastociti, linfociti) e delle cellule tissutali (endotelio, fibroblasti), prevenendo i fenomeni riparativi che caratterizzano l’infiammazione cronica.

Stimolano la sintesi di proteine antinfiammatorie, come il recettore 2 per l’IL-1, che rappresenta una sorta di “trappola” - non genera alcuna risposta biologica - e la lipocortina, che inibisce l’enzima fosfolipasi A2 e quindi la produzione di eicosanoidi, cioè prostaglandine, trombossani e leucotrieni.

Attraverso l’inibizione della sintesi di eicosanoidi riducono la reazione vascolare (vasodilatazione, formazione di edema tissutale) tipica dell’infiammazione acuta.

I molteplici effetti dei corticosteroidi ci mettono un po’ a verificarsi perché questi farmaci agiscono modificando l’espressione genica.

I FAS sono molecole liposolubili e possono entrare nelle cellule per semplice diffusione.

Nel citoplasma delle cellule si trova il recettore per i glucocorticoidi (che di solito lega il cortisolo); a seguito del legame con il farmaco, il recettore si attiva e si unisce a un altro complesso farmaco-recettore (si dice che forma un dimero).

Questo complesso entra nel nucleo e modifica la trascrizione del DNA - e la produzione di nuove proteine - in diversi modi:

• legando sequenze di DNA, chiamate GRE (elementi di risposta ai glucocorticoidi), adiacenti a dei geni (sequenze codificanti), aumentandone o riducendone la trascrizione;
• inibendo l’azione di fattori di trascrizione coinvolti nell’infiammazione, come NF-kB e AP-1.

Le vie di somministrazione più utilizzate per i FAS permettono di fare una distinzione in:

Corticosteroidi per via orale: prednisone, metilprednisolone, betametasone, desametasone, etc. Sono molecole di sintesi con un’attività antinfiammatoria più potente rispetto al cortisolo (addirittura betametasone e desametasone sono 25 volte più potenti dello steroide endogeno!). Sfortunatamente, condividono con il cortisolo anche funzioni (ad esempio, metaboliche) che non servono nella terapia antiflogistica, e che sono responsabili di effetti collaterali piuttosto importanti.

Gli effetti collaterali, che compaiono nel momento in cui si assumono dosi elevate di FAS per lunghi periodi, sono:

• soppressione della sintesi di cortisolo - per questa ragione non si può interrompere bruscamente una terapia con FAS, il rischio è di sviluppare una insufficienza surrenalica acuta;
• altri disturbi ormonali - ciclo mestruale irregolare e irsutismo (donne), impotenza (uomini), ritardo o interruzione della crescita (bambini);
• iperglicemia, fino al diabete;
• riduzione anomala della massa muscolare;
• accumulo di tessuto adiposo in siti specifici (obesità addominale, viso “a luna piena”, gobba “di bisonte”);
• effetti sulla pelle, che diventa più sottile e si riempie facilmente di lividi (ecchimosi). Nell’addome compaiono le cosiddette striae rubrae, cioè striature rossastre o brune;
• osteoporosi, una riduzione patologica della densità dell’osso;
• ipertensione, e a livello oculare glaucoma;
• aumento della sensibilità alle infezioni e guarigione delle ferite ostacolata;
• disturbi del sonnoe dell’umore, fino alla depressione o al contrario alla psicosi.

Corticosteroidi per via inalatoria: budesonide, flunisolide, fluticasone, etc. Sono i farmaci di prima scelta nella terapia di mantenimento dell’asma, utili per impedire l’insorgenza di attacchi di dispnea & co. e il rimodellamento delle vie aeree. Hanno una struttura leggermente più idrofila rispetto agli altri FAS, il che limita il loro assorbimento e quindi l’insorgenza dei gravi effetti collaterali visti in precedenza. Segnaliamo che essi non bloccano l’accrescimento nei bambini e non provocano osteoporosi negli adulti.

Gli effetti collaterali legati a queste molecole sono soprattutto di tipo locale.

Il farmaco viene inalato tramite dei dispositivi che si inseriscono in bocca, quindi una certa percentuale di farmaco si deposita nel cavo orale: ecco perché si può verificare una infezione da Candida (un fungo) a causa dell’effetto immunosoppressivo e antiflogistico dei FAS.

Come evitare che ciò accada? Bisogna lavare accuratamente la bocca e la gola ogni volta che si inala il farmaco. La candidosi, comunque, non è molto frequente.

Un altro effetto collaterale, che si manifesta più spesso, è la raucedine.

Farmaci biologici.

Una vera e propria rivoluzione nel trattamento di diverse malattie con patogenesi infiammatoria sta arrivando dai farmaci biologici! Si tratta di piccole proteine prodotte in laboratorio, che siano solubili o recettori di membrana, progettate per colpire specifici bersagli all’interno dell’organismo.

Tuttavia, per via del loro costo assai elevato, tali farmaci possono essere utilizzati solo in determinate situazioni, ad esempio quando i trattamenti antiflogistici di uso comune falliscono nel controllare i sintomi.

Altro grave problema di questi farmaci di nuova generazione è che il sistema immunitario può creare degli anticorpi ad hoc per inattivarli, riducendone così l’efficacia terapeutica.

Al momento esistono diversi farmaci biologici, ma in questa sede ne analizziamo solo due esempi:

• Infliximab: farmaco approvato sia per la terapia dell’artrite reumatoide che del morbo di Crohn. Infliximab è un anticorpo monoclonale (come indicato dal suffisso -mab), ossia è dato da un insieme di proteine perfettamente identiche. L’anticorpo è una IgG1 anti-TNF, cioè si lega al fattore di necrosi tumorale (TNF), impedendogli di esercitare i suoi effetti pro infiammatori a livello locale e sistemico.
• Omalizumab: farmaco approvato per la terapia di mantenimento dell’asma allergica in soggetti sopra i 12 anni. Anche Omalizumab è un anticorpo monoclonale, stavolta diretto contro le IgE: in poche parole, degli anticorpi che bloccano altri anticorpi! Una volta neutralizzate da Omalizumab, per le IgE non è più possibile legarsi ai recettori presenti sui mastociti e altre cellule difensive: queste non potranno legare gli allergeni e dare il via alla risposta allergica, con conseguente inibizione dell’infiammazione bronchiale. Un altro effetto di Omalizumab è la riduzione dei recettori per le IgE sulla membrana cellulare.

E chi volesse ricorrere solo all’aiuto della natura? Nel seguente paragrafo, presentiamo alcune erbe che pare riescano a contrastare le infiammazioni.