Ipertermia maligna: cause, sintomi e terapia

Ultimo aggiornamento: 20 Marzo 2020

Consulente Scientifico:
Dottoressa Margherita Mazzola
(Specialista in biologia e nutrizione)

Che cos'è l'ipertermia maligna? Quali sono le possibili cause di questa patologia e quali i sintomi con cui si manifesta? Informazioni sulle terapie per contrastare questa malattia genetica.

Che cos'è l'ipertermia maligna?

L'ipertermia maligna è una patologia definita farmacogenetica poichè è correlata a una mutazione (trasmessa in maniera autosomica dominante) che avviene su un gene localizzato nel cromosoma 19 (a livello di q12 - 13) ed è scatenata dall'utilizzo di alcuni farmaci come per esempio quelli utilizzati per l’anestesia.

È una malattia molto rara la cui incidenza in Italia è di 1:50000 soggetti adulti e 1:10000 bambini (non è chiaro perchè vi sia questa differenza tra i bambini e gli adulti), ed è potenzialmente mortale anche se la mortalità è scesa, da trent'anni a questa parte, dall'80% al 5%.

Essa provoca un aumento del metabolismo muscolare, per cui l'organismo non è in grado di fornire la giusta quantità di ossigeno e di eliminare anidride carbonica.

Puoi approfondire quali sono le malattie genetiche.

Fisiopatologia: un gene che muta è all'origine della patologia.

Il gene mutato nell'ipertermia maligna è RYR1, il gene che codifica il recettore della rianodina. Questo recettore che si trova a livello dei muscoli scheletrici consente il rilascio di calcio necessario durante la contrazione muscolare.

In soggetti in cui il gene è mutato, si ha, in determinate condizioni, un'iperattivazione di questi canali che rimangono apertiper un periodo prolungato e che causano quindi un massiccio rilascio di calcio il quale, dal reticolo sarcoplasmatico, (parte del citoplasma cellulare) dove è conservato a livello muscolare, si accumulerà nel citoplasma.

L' aumento non controllato del calcio innesca processi biochimici che producono iperkaliemia e rabdomiolisi (rottura delle cellule del muscolo scheletrico).

L'eccessivo rilascio di calcio provoca una serie di processi nell'organismo :

• Eccesso di contrazione muscolare: che causa rigidità e spasmi (sindrome metabolica).
• Aumento del consumo di energia cellulare: l'ATP, o adenosina trifosfato, è una molecola che rappresenta la principale fonte di energia, essa viene consumata sia dalla pompa che serve per il reuptake (cioè per il rientro) del calcio nel reticolo sarcoplasmatico, sia dall'apparato di contrazione muscolare.
• Aumento del consumo di ATP: la maggiore richiesta di questa fonte di energia iperattiva il metabolismo .
• Aumento del metabolismo aerobio: (reazioni che avvengono in presenza di ossigeno) produce quantità maggiori di ATP ma genera anche calore e anidride carbonica come intermedi di reazione e questo provoca la comparsa di iperpiressia e di acidosi metabolica. Se la produzione di anidride carbonica aumenta di molto, si può avere, oltre ad acidosi metabolica, anche acidosi respiratoria.
• Aumento del metabolismo anaerobio: (reazioni che avvengono in assenza di ossigeno) produce un incremento di acido lattico con conseguente acidosi lattica.
• La rabdomiolisi: l'attivazione di tutti questi meccanismi produce, in ultima analisi, un danno alle cellule muscolari, la rabdomiolisi, che consiste nella rottura delle cellule e nella liberazione del loro contenuto nel circolo sanguigno.

Quali sono le cause che scatenano l’ipertermia maligna?

La causa principale dell'ipertermia maligna è la mutazione del gene situato sul cromosoma 19. Tuttavia gli effetti di tale mutazione possono non verificarsi mai, a meno che il soggetto non venga esposto a cause scatenanti come:

Farmaci anestetici.

La somministrazione di alcuni farmaci anestetici è la principale causa di insorgenza di ipertermia maligna, i farmaci appartenenti a questa categoria sono chiamati, infatti, "farmaci trigger" poiché innescano il meccanismo patologico che porta alla comparsa dei sintomi.

Farmaci miorilassanti.

I miorilassanti servono al medico anestesista per far si che il paziente rilassi la sua muscolatura di modo da rendere più facile l'inserimento del tubo per la respirazione artificiale nella trachea.

Farmaci che provocano Ipertermia Maligna.

I medicinali che provocano questa reazione sono:

• i gas alogenati che si utilizzano come anestetici come l'alotano, il desflurano, l'isoflurano, l'enflurano
• Tra i miorilassanti che possono provocare l'insorgenza d’ipertermia maligna, abbiamo la succinilcolina o il Decametonio.
• Altri farmaci quali Aloperidolo e le fenotiazine.

Farmaci sicuri.

I farmaci per i quali esiste unanime consenso sulla loro sicurezza sono:

• Lidocaina o protossido di azoto (anestetici locali)
• Pancuronio, atracurio, cisatracurio, vecuronio e rocuronio (miorilassanti steroidei).

Sforzi muscolari e sovraffaticamenti.

In maniera minore si ritiene, secondo alcuni recenti studi, che intensi sforzi muscolari e sovraffaticamenti dovuti ad eccessivo calore possano innescare la sintomatologia dell'ipertermia maligna.

I farmaci per il Parkinson: sindrome neurolettica maligna.

Anche i farmaci neurolettici, come gli antipsicotici utilizzati talvolta anche nella malattia di Parkinson, possono causare ipertermia maligna. In realtà, sebbene questi farmaci causino una sintomatologia simile, la patologia a essi correlata è la sindrome neurolettica maligna, che non ha le stesse basi genetiche dell'ipertermia maligna vera e propria ma che è correlata a gravi e rare complicanze dei farmaci somministrati.

Quali sono invece i sintomi che provoca la malattia e le conseguenze portate al paziente?

I sintomi: si dividono in precoci e tardivi.

I sintomi tardivi sono per lo più correlati al danno muscolare che s’instaura dopo l'aumento eccessivo della concentrazione di calcio intracellulare, la sintomatologia comprende principalmente:

• rabdomiolisi, la rottura cioè delle cellule muscolari, che a sua volta causa il rilascio nel circolo sanguigno di alcune sostanze come la mioglobina, il potassio e la creatinchinasi, sostanze che indicano un danno muscolare in atto.
• Febbre molto alta: la comparsa di febbre molto alta, oltre i 42°C. La febbre si manifesta con incrementi di temperatura graduali, si stima che si abbia un aumento di 1 - 2°C ogni circa cinque minuti.
• Dolori muscolari: il manifestarsi di forti dolori muscolari.
• Urine scure:l'emissione di urine di colore scuro a causa del contenuto di mioglobina.
• Coagulazione intravascolare: nei casi più gravi si può avere anche un fenomeno di coagulazione intravascolare disseminata (o CID).

Conseguenze.

Se non trattata tempestivamente l’ipertermia maligna può avere conseguenze gravi:

• L'aumento del potassio in circolo (iperkaliemia) può determinare un arresto cardiaco e la morte del paziente,

• La febbre così elevata causa danni alle varie strutture cellulari e agli organi, poichè oltre una certa soglia di temperatura si hanno la denaturazione delle proteine e il conseguente danno cellulare.

• La mioglobina inoltre, essendo eliminata per via renale, può causare un danno ai reni tale da provocare insufficienza renale.

Diagnosi: diagnosi differenziale e test di suscettibilità all'Ipertermia.

La diagnosi d’ipertermia maligna è eseguita in prima analisi come diagnosi differenziale con altre possibili patologie, come la sindrome neurolettica maligna o malattie neuromuscolari, che possono causare la stessa sintomatologia.

I pazienti devono poi essere sottoposti a test di laboratorio individuare possibili complicanze: ECG, esami ematochimici ed esame urine per la ricerca di mioglobinuria.

Test di suscettibilità.

Successivamente alla diagnosi differenziale è possibile eseguire un test, mediante prelievo di tessuto muscolare, per valutare il grado di contrazione del muscolo. Il test che si esegue è un test di contrattura in vitro per valutare la sensibilità dei campioni di tessuto muscolare a sostanze quali l'alotano e la caffeina. Viene prelevato mediante biopsia un campione di circa 2 grammi di tessuto muscolare, il quale viene sottoposto ad uno stimolo elettrico massimale e ad una valutazione della contrazione massimale dopo esposizione alle sostanze sopraindicate.

Si possono ottenere i seguenti risultati:

• Suscettibilità accertata: si ha la presenza di contrazione dopo l'esposizione ad entrambe le sostanze, alotano e caffeina.
• Suscettibilità dubbia: la contrazione si manifesta solo per una delle due sostanze a cui viene esposto il tessuto muscolare.
• Suscettibilità assente: non si verifica contrazione.

Attenzione: Quanto più è tempestiva la diagnosi, tanto più il paziente avrà possibilità di sopravvivere.

Terapia: come si cura l’ipertermia maligna?

Purtroppo ad oggi non esiste una vera e propria cura per l'ipertermia maligna, essendo, infatti una malattia genetica. Si può solo intervenire sui farmaci che scatenano le crisi.

La terapia dell'ipertermia maligna si divide in due momenti fondamentali, e deve essere effettuata nel minor tempo possibile, così come la diagnosi, per evitare la morte del paziente:

• Anzitutto occorre sospendere la somministrazione del gas anestetico e del farmaco miorilassante che hanno provocato la sindrome da ipertermia maligna e raffreddare il paziente con coperte raffreddanti oppure con ghiaccio sterile.
• Il secondo momento prevede la somministrazione di un farmaco, il dantrolene sodico, per via endovenosa. La dose somministrata inizialmente, sia nell'adulto che nel bambino, è di 1 mg/kg, e può essere progressivamente aumentata, in base alla gravità dei sintomi, fino a 10 mg/kg. In generale è necessaria una dose media di circa 2,5 g/kg per far si che la sintomatologia regredisca del tutto. Per la somministrazione durante gravidanza e allattamento bisognerà valutare i rapporti rischio/beneficio per il feto o il bambino.

Qualora fosse necessario, è possibile anche trattare singolarmente i sintomi come:

• Acidosi con somministrazione di bicarbonato di sodio.
• Iperkaliemia con somministrazione di Glucosio 50%, insulina rapida e Cloruro di Calcio.
• Aritmie con farmaci Beta-bloccanti.
• Aumentare la diuresi.

Si può prevenire la patologia diagnosticata con la giusta profilassi.

Il protocollo di prevenzione per l'ipertermia maligna prevede l'esecuzione di un'accurata anamnesi, di alcuni accorgimenti e di alcuni test genetici per individuare la mutazione sul gene del cromosoma 19.

I test genetici che possono essere eseguiti in soggetti in cui vi è un sospetto rischio (per esempio la condizione si è verificata in un familiare) di ipertermia maligna vanno a ricercare la presenza di eventuali polimorfismi mutati del gene RYR1 situato sul cromosoma 19. Solitamente si eseguono mediante analisi del DNA, un esame non invasivo che prevede il prelievo di sangue da cui si ricaveranno poi le cellule che forniscono il DNA: questo sarà analizzato poi mediante metodiche di biologia molecolare come per esempio il sequenziamento genico.

Le linee guida generali prevedono un momento preoperatorio e uno intraoperatorio:

• Visita del paziente: durante la visita che si esegue prima di un'operazione si dovrà indagare sulla storia personale e familiare del singolo paziente in modo da evidenziare se vi sono stati episodi di tale patologia in famiglia o reazioni avverse ai farmaci anestetici.
• Preparativi:durante i preparativi che precedono l'operazione è bene avere a disposizione un protocollo che indichi cosa fare nel caso si manifestino i sintomi della patologia, e preparare i farmaci che sono necessari a contrastare la sintomatologia in modo da averli a disposizione nel minor tempo possibile.

• Ipertermia maligna accertata: nel caso sia già accertato che il paziente è suscettibile ad ipertermia maligna è bene fare una profilassi preventiva con dantrolene sodico.

I centri specializzati nella malattia in Italia ed Europa.

Attualmente, sia in Italia che in Europa, vi sono dei centri specializzati per il trattamento e la prevenzione dell'ipertermia maligna

In Italia i centri si trovano:

• Nord Italia: Padova, ospedale generale S. Antonio, e Siena, Policlinico "Le Scotte".
• Sud e centro Italia: Napoli, ospedale Cardarelli e policlinico Federico II.
• Europa: possiamo trovare questi centri a Vienna (Austria), ad Amburgo (Germania), a Copenaghen (Danimarca), a Mosca (Russia), a Barcellona (Spagna) e a Parigi (Francia).

L’ipertermia maligna è una patologia subdola spesso non si sa di averla e ci se ne accorge magari durante la somministrazione di un’anestesia. Per questo è importante che i medici siano pronti a intervenire in modo tempestivo alla comparsa dei primi sintomi per salvare la vita al paziente.