Sindrome di Noonan: sintomi e terapia della malattia genetica

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La sindrome di Noonan è una malattia genetica che determina gravi malformazioni fisiche congenite. Quali sono i sintomi con cui si manifesta? Esiste una terapia specifica per il morbo? Approfondiamo il tema.

Che cosa è la Sindrome di Noonan?

La Sindrome di Noonan (SN) è una malattia genetica ereditaria che si manifesta alla nascita ereditariamente da parte di uno dei due genitori. Essa produce compromissione nel fisiologico sviluppo di alcuni organi e regioni corporee determinando ritardi nello sviluppo evolutivo dell’individuo. Per tale motivo coloro che sono affetti dalla patologia presenteranno delle anomalie congenite che potranno essere localizzate in numerose aree corporee.

Le più ricorrenti sono: problemi cardiaci, statura al di sotto della media, malformazioni scheletriche (dello sterno e del cranio), lineamenti inusuali del viso, problemi di vista, problemi motori, ritardo nello sviluppo, ed in special modo nel linguaggio.

Alcune malformazioni fisiche sono comuni con quelle causate dalla sindrome di Turner, e per tale motivo per molti anni (dal 36 al 63) è stata considerata la sua versione maschile.

Puoi approfondire quali sono le caratteristiche della sindrome di Turner.

Un ammalato trasmette la Sindrome di Noonan ai propri figli con probabilità che è pari al 50%.

Il meccanismo di trasmissione è del tipo autosomico dominante (il gene difettoso si trova su un cromosoma non sessuale detto autosoma, e passa da padre/madre al figlio). Una metà di coloro che soffrono di SN non ha però ereditato alcuna mutazione ma l’ha sviluppata ex novo.

Quadro clinico: l’insieme dei sintomi e dei segni con cui la malattia genetica si manifesta.

La sintomatologia della malattia è presente fin dal momento della nascita. Nel neonato però l’insieme dei sintomi e segni è di norma molto sfumato ed aspecifico per cui è difficile da caratterizzarsi. Per tale motivo, mediamente, la malattia viene diagnosticata molto più tardi, intorno agli 8/9 anni, quando la sintomatologia diviene più marcata e specifica.

Col trascorrere degli anni ed il raggiungimento dell’età adulta, la sintomatologia muta ancora per divenire ancora una volta più sfumata.

Comunque sia i sintomi, che di seguito riportiamo, possono essere estremamente ampi anche se, per la diagnosi di Sindrome di Noonan, non occorre che in un singolo individuo siano presenti tutte le anomalie che verranno descritte. Anomalie che nel seguito sono suddivise in funzione dell’organo/regione corporea di interesse e che possono così riassumersi:

Cuore.

Si riscontrano in circa il 60/80 % degli ammalati di S N. I problemi più frequenti sono:

Stenosi (restringimento) della valvola polmonare. Dove la valvola polmonare regola il flusso ematico che, attraverso l’arteria polmonare, dal ventricolo destro del cuore raggiunge i polmoni. La sua stenosi costringe il cuore a pompare con maggior forza per consentire al sangue di raggiungere i polmoni. Se la stenosi è considerevole la gittata ematica che arriva ai polmoni è ridotta e quindi la quantità di sangue ossigenato che viene messo in circolo scende sotto i livelli fisiologici non riuscendo così ad assicurare il normale fabbisogno per la corretta respirazione cellulare (ipossiemia).
Inspessimento del miocardio. Ossia del tessuto muscolare cardiaco. E’ noto anche come cardiomiopatia ipertrofica. L’inspessimento, se consistente, compromette la fisiologica elasticità delle fibre muscolari del cuore e conseguentemente la gittata ematica con conseguente insufficienza cardiaca.
Difetto del setto atriale. Malformazione che consente il collegamento dei flussi sanguigni tra l’atrio di destra e quello di sinistra. Se il foro è consistente si ha deficit di sangue ossigenato ed ipoossiemia.
Difetto del setto ventricolare. Malformazione della parete cardiaca che consente comunicazione tra i due ventricoli. Si avverte come un soffio all’ascultazione e determina diminuzione della gittata cardiaca.
Stenosi dell’arteria polmonare.

Scheletro.

Altezza media ben al di sotto dello standard. L’altezza degli ammalati di sindrome di Noonan raggiunge nell’età adulta valori medi di 1,62 metri per i maschi ed 1,51 metri nelle femmine. Tutto ciò nonostante il neonato alla nascita presenti valori normali di peso e dimensione. Molti neonati colpiti dalla sindrome di Noonan hanno gravi problemi ad alimentarsi con difficoltà a suggere il latte e vomito. Problemi che col tempo tendono ad attenuarsi ma che aggravano ulteriormente quelli di accrescimento.
Malformazione dello sterno. Sterno che si presenta prominente nella parte alta ed incavato in quella terminale.
Fusione delle vertebre cervicali. Determina un collo più corto della norma e inclinato lateralmente.
Scoliosi e lordosi. Curvature anomale della colonna vertebrale. Con curvature laterali o di rotazione (scoliosi) e/o infossamento (lordosi) della colona vertebrale.
Scapole alate. Scapole che si presentano anomalamente sollevate dalle costole della gabbia toracica e distanti dalla colonna vertebrale a mo’ di alucce.
Cubito valgo. Deformità del gomito che consiste in un anomalo angolo tra l’allineamento del braccio e dell’avambraccio. In condizioni normali questi sono quasi allineati formando un angolo minimo. In condizioni di cubito valgo detto angolo, orientato verso l’esterno, può raggiungere anche i 15°.
Deformità delle ossa del cranio. Con testa generalmente più grande della norma e a forma triangolare, micrognazia e palato oguivale. Dove la micrognazia è un sviluppo incompleto della mandibola (parte mobile della bocca) che rimane di dimensioni ridotte. A tutto ciò può aggiungersi il palato ogivale che è una malformazione della parte dura del palato (quella prospiciente ai denti) che forma un arco molto acuto.
Problemi di allineamento dentale e malocclusione (imperfetta e/o errata chiusura delle arcate dentali).
Sindrome di Arnold-Chiari. E’ una malformazione della scatola cranica e segnatamente della regione che contiene cervelletto e tronco dell’encefalo. Se la regione è poco sviluppata come in alcuni malati di SN le strutture cerebrali finiscono nel forame magno, un foro che si trova alla base della scatola cranica attraverso cui si innesta il midollo spinale.

Tratti somatici del volto inusuali.

Aumento della distanza tra gli occhi (ipertelorismo).
Occhi sporgenti e strabici.
Palpebre cascanti, con la rima (il bordo) che tende al basso e una piega della cute che copre l’angolo interno degli occhi (pterigio oculare).
Naso piccolo e schiacciato con base ampia.
Solco dal centro del labbro superiore netto e ben definito.
Bassa attaccatura dei capelli sia sulla fronte che sul collo.
Pliche cutanee che dalla parte alta del collo raggiungono le spalle (pterigio del collo).
Orecchie che si attaccano in basso e che risultano ruotate verso la nuca.
Capelli crespi e ricci.

Sangue.

Bassi livelli di piastrine. Con ovvi problemi di coagulazione del sangue.
Malattia di Von Willembrand. Ossia carenza, in termini di quantità e qualità, di una proteina: il fattore di Von Willembrand che ha un ruolo essenziale nella coagulazione del sangue in quanto garantisce l’adesione delle piastrine alla lesione della parete vasale ove si determina l’emorragia.
Carenza di alcuni fattori di coagulazione.

Apparato gastro enterico.

Disfagia. Ovvero difficoltà nel deglutire sia nutrienti solidi che liquidi. E’ uno dei sintomi che più frequentemente è manifesto nei neonati affetti dalla malattia. Crea gravi problemi a suggere il latte con conseguenza di malnutrizione e ritardata crescita.
Problemi di digestione e vomito.
Malrotazione intestinale. Nella fase di sviluppo dell’embrione, l’intestino primitivo subisce una rotazione in senso antiorario. Con questa rotazione il cieco ed il crasso vengono ad essere posizionati nel quadrante destro addominale. La malrotazione è una patologia per cui detta rotazione risulta incompleta, nulla o addirittura inversa.

Apparato urogenitale.

Criptorchidismo. Mancata discesa nella sacca scrotale di uno o entrambi i testicoli.
Ritardo dello sviluppo puberale.
Ipoplasia del rene. Ossia rene poco sviluppato con un peso inferiore ai 50 g.contro i 130 fisiologici. Di norma il problema è asintomatico.
Agenesia (assenza) di uno o entrambi i reni. Causa ovviamente insufficienza renale.
Stenosi dell’uretra. E quindi ritenzione delle urine nella vescica con conseguenti frequenti infezioni ed infiammazioni.

Apparato visivo.

Problemi di carattere rifrattivo. Come ad esempio astigmatismo.
Nistagmo. Movimenti dei globi oculari involontari con caratteristiche ritmiche ed oscillatorie.

Puoi approfondire tipologie e cause del nistagmo oculare.

Apparato uditivo.

Otiti (infiammazione dell’orecchio interno) frequenti.
Sordità. Causata da compromissioni neurosensoriali. Sono alquanto rare ed interessano meno del 3% degli ammalati di S N.

Apparato muscolare ed articolazioni.

Ipotonia muscolare. Riduzione del tono muscolare e quindi della fisiologica contrazione delle fibre muscolari.
Sindrome di ipermobilità articolare. Lassità eccessiva dei legamenti che stabilizzano le articolazioni ed iperelasticità della pelle. Condizioni che consentono alle articolazioni estensioni che travalicano quelle fisiologiche. Sono conseguenza di compromissione del tessuto connettivo.

Apparato linfatico.

I sintomi sono conseguenza della ipoplasia (deficit di sviluppo) dei vasi linfatici che si manifesta con:

Linfoedema degli arti. Accumulo anomalo di linfa negli arti inferiori e superiori.
Linfangectasie. Ossia dilatazione dei vai linfatici in alcuni distretti corporei come: intestino, polmoni, testicoli.
Versamenti di linfa nella cavità pleurica e peritoneale.

Pelle.

Ipercheratosi. Eccessivo sviluppo dello strato corneo più esterno della pelle.
Discromie cutanee. Ovvero macchie della pelle iper/ipopigmentate come possono essere: nei pigmentati (voglie) etc.
Cicatrici cheloidi. Sono tumori benigni della pelle conseguenza di una crescita eccessiva ed anormale di tessuto fibrotico.

Ritardo dello sviluppo psicomotorio e cognitivo.

Nel fanciullo affetto da Sindrome di Noonan lo sviluppo psicomotorio avviene con ritardo. Tra i motivi di questa situazione sono sicuramente da annoverare il basso peso per i problemi di deglutizione, l’ipotonia muscolare e la lassità dei legamenti articolari che rendono difficoltosi i movimenti e ritardano l’acquisizione della posizione eretta e la deambulazione. Deambulazione che nei bambini affetti da SN inizia mediamente ben oltre il compimento dei 2 anni.

Lo sviluppo cognitivo può avvenire anch’esso in ritardo e questo anche se la malattia non pregiudica l’intelligenza che è normale. Le compromissioni ed i ritardi riguardano maggiormente la sfera della fonazione e del linguaggio. Problema che è accentuato dalla incapacità del fanciullo moonaniano di controllare i movimenti della lingua.

Cause: le mutazioni genetiche che determinano il morbo.

Come detto le cause della Sindrome di Noonan sono genetiche. Con più precisione sono implicate nell’eziologia della malattia le mutazioni di un consistente numero di geni. Le mutazioni, che causano la malattia e che sono state accertate fino ad ora, sono quelle dei seguenti geni:

PTPN11 o anche Proteina tirosina fosfatasi, tipo non-recettore 11. La sua mutazione è riscontrata in circa il 50% dei pazienti che soffrono di SN. Esso codifica (reca le istruzioni per sintetizzare) la proteina SHP2 che sovrintende e coadiuva svariate funzioni delle cellule. Tra tutte le funzioni cellulari che esso regola sono di particolare interesse: proliferazione (crescita e divisione), differenziazione (maturazione per svolgere funzioni specifiche), migrazione (movimento delle cellule tra i vari tessuti corporei), apoptosi (distruzione cellulare programmata). Queste sue caratteristiche rendono la SHP2 essenziale nello sviluppo dell’embrione. In particolare essa risulta critica per lo sviluppo: del muscolo cardiaco, delle cellule del sangue, dello scheletro, etc. Nei malati di S N sono state evidenziate ben 50 diverse mutazioni di PTPN11. In buona parte di dette mutazioni nella sintesi della catena proteica della SHP2 sotituiscono alcuni amminoacidi con altri. Ne conseguiranno proteine molto simili alla SHP2 ma con caratteristiche differenti. In particolare dette mutazioni sortiranno proteine che rispetto a quella fisiologica o risultano sempre attive o con durata dell’attivazione molto più lunga. Questo eccesso di attivazione della SHP2 altera il processo che regola la crescita e la divisione delle cellule. Gli effetti di tutto ciò saranno alterazioni più o meno vistose: nella crescita, nel cuore, nello scheletro, etc.
KRAS. La mutazione di questo gene viene riscontrata in una percentuale di ammalati di Sindrome di Noonan che è di poco inferiore al 10% del totale. Il gene KRAS fornisce le istruzionI per la sintesi (codifica) della proteina K-Ras. Questa proteina partecipa con un ruolo essenziale ai processi che regolano la divisione cellulare. Esso fa parte di un percorso, noto come RAS/MPK, che ha funzioni di segnalazione e precisamente trasmette all’interno della cellula i segnali che la istruiscono a crescere, dividersi o differenziarsi. Le mutazioni del gene KRAS nei malati di SN sintetizzano una proteina K-Ras che è incapace di fornire la normale segnalazione alle cellule attraverso il circuito RAS/MPK e ne risulta una interruzione dello sviluppo di organi e tessuti e da qui la bassa statura ed il ritardo dello sviluppo psicomotorio e cognitivo.
RAF1. La sua mutazione è presente in meno del 5% degli affetti da SN. Anche questo gene codifica una proteina che fa parte del percorso di segnalazione RAS/MPK. Percorso che trasmette i segnali di natura chimica dall’ambiente esterno all’interno della cellula e che partecipa al processo di controllo delle azioni di crescita, differenziazione, migrazione e morte programmata delle cellule. Si è sperimentalmente constatato che i pazienti con SN e gene RAF1 mutato sono essenzialmente affetti da patologie cardiache e più specificatamente da cardiomiopatia ipertrofica.
SOS1. La sua mutazione si riscontra almeno nel 10% degli ammalati di sindrome di Noonan. La proteina che codifica è sempre appartenente al percorso di segnalazione RAS/MPK. Principalmente aiuta a controllare crescita e divisione cellulare. Processi essenziali per il corretto sviluppo dell’embrione. Sono note almeno 20 mutazioni del SOS1 che inducono SN.

Presumibilmente sono ancora responsabili della malattia la mutazione di altri geni che comunque non sono ancora stati accertati.

Possibili complicanze alle quali la sindrome di Noonan può esporre.

Tra tutte le possibili complicanze che la malattia comporta quelle che possono dare esiti peggiori sono quelle legate alle malformazioni cardiache che si sono descritte nella sezione dei sintomi. Naturalmente dette malformazioni possono essere di piccola entità ed in tal caso non richiedono nessun trattamento ma solo un costante monitoraggio per sorvegliare su eventuali aggravamenti o severe ed allora è indispensabile un loro trattamento per mantenerle sotto controllo ed eventualmente eliminarle come nel caso della stenosi della valvola polmonare che può eliminarsi con un intervento chirurgico. Altre possibili complicanze possono essere:

problemi di sviluppo non solo fisico come statura inferiore ala media, ma anche cognitivo e motorio con difficoltà di linguaggio e difficoltà ad orientarsi nello spazio;
difficoltà di coagulazione del sangue che comporterà non solo continui lividi ed ecchimosi ma anche problemi più seri che si evidenzieranno in occasioni di interventi chirurgici o semplicemente quando si ricorre al dentista;
frequenti infezioni urinarie se la sindrome di Noonan si presenta con malformazioni dell’apparato di escrezione delle urine;
ritardo nello sviluppo sessuale e ritenzione dei testicoli che possono no ridiscedere nello scrOto.

Diagnosi è basata sull’osservazione dei sintomi e sulla storia familiare.

La diagnosi della malattia è essenzialmente clinica e quindi basata sulla osservazione dei sintomi e segni ed una attenta analisi della storia clinica familiare del paziente. Per questo motivo nonostante la malattia sia congenita, molto spesso, la diagnosi arriva solo dopo diversi anni e talvolta in età adulta dopo aver generato un figlio affetto da Sindrome di Noonan. I sintomi, infatti, possono essere anche del tutto assenti o molto lievi ed aspecifici. Nella procedura diagnostica posso essere di aiuto e talvolta confermare il sospetto clinico l’analisi genetica che individua la mutazione di qualcuno dei geni su descritti. Ma come si è già accennato lo sviluppo della malattia dipende anche da altri geni non ancora individuati.

Terapia della Sindrome di Noonan.

Non esiste una cura risolutiva della malattia e per tale motivo i trattamenti sono tesi a contenere i sintomi ed ad evitare le possibili complicanze. Data la vastissima sintomatologia della SN non esiste un protocollo di cura generale ma questo va ritagliato sulle caratteristiche del paziente e spesso richiede l’intervento di un pool di specialisti dato che gli organi e tessuti coinvolti sono molteplici.

In alcune situazioni all’intervento farmacologico va affiancato quello chirurgico per correggere alcune malformazioni. Esempio classico è il trattamento chirurgico della stenosi della valvola polmonare o di alcuni gravi problemi di scoliosi.